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核医学分子探针在前列腺癌诊断中的临床研究进展

作者:黑金棋牌-非凡棋牌官网-永胜棋牌游戏-十三道棋牌下载    发布时间:2020-04-23 19:14:36    来源:黑金棋牌-非凡棋牌官网-永胜棋牌游戏-十三道棋牌下载    浏览:40

  北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所核医学科、恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室;美国斯坦福大学斯坦福分子影像中心(MIPS)放射科;程震 美国斯坦福大学斯坦福分子影像中心(MIPS)放射科;杨志 北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所核医学科、恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室

  2015年美国肿瘤学会发布的数据表明,男性前列腺癌(prostate cancer, PCa)成为危害男性健康的首要肿瘤。我国PCa发病率在近20年间增长超过10倍;从当前中国老龄化和饮食发展趋势来看,其发病率还将继续上升。早诊断、早治疗和个体化综合治疗是提高PCa患者生存率的最有效措施。经直肠超声(transrectal ultrasound,TURS)引导下前列腺系统性穿刺活组织检查是诊断PCa的最可靠手段。但目前常用的TURS六点系统穿刺法假阴性率约为30%,且有严重的并发症。

  临床上对PCa的无创诊断方法还有直肠指检、PSA检测、CT、MRI、放射性核素骨显像等影像学检查手段,上述方法有助于PCa的分期,但也存在不同的缺点。分子显像技术已逐渐进入临床肿瘤诊疗的核心。迄今为止,大量针对PCa的特异性或非特异性分子探针被开发,并在PCa临床诊断、分期、疗效评价过程中取得了较好的临床收益。笔者以PCa临床影像为起点,介绍已经或即将应用于临床的PCa靶向探针,并对其发展趋势进行分析。

  1.血清病理学检查。血清PSA作为PCa的肿瘤标志物,被认为是诊断PCa的最敏感指标。但血清PSA在4~10 μg/L时,难以确诊PCa;且其为血清学指标,无法反映解剖学特征,无特异性,无法区分局部病灶或远处转移灶。

  2.常规医学影像学诊断。常规医学影像学检查是PCa检查的主要手段。但CT检查不能区分癌组织和良性增生组织,因此不能明确是否存在PCa。MRI软组织分辨率较高,在前列腺病变的诊断中优于超声和CT,可有效鉴别PCa和前列腺增生。但PCa易发生淋巴结转移及远端骨转移,降低了MRI在PCa诊断、分期中的应用价值。99Tcm-MDP骨显像可比常规X线个月发现骨转移灶,有助于判断PCa准确的临床分期,其灵敏度较高但特异性较差。约50%的PCa骨转移患者在确诊后30~35个月内死亡。因此,目前传统的影像学和组织学方法已难以满足临床对PCa早期诊断及准确分期的要求。

  1.18F-NaF成骨显像。Poulsen等对50例PCa患者的临床研究表明,99Tcm-MDP骨显像对PCa骨转移检测的灵敏度为50.8%,特异性为82%。与之相比,18F-NaF PET/CT显像的灵敏度为93%,特异性为54%,且其具有更高的空间分辨率,并能进行CT解剖定位及三维成像,有望成为早期发现PCa骨转移的临床影像学检查方法。18F-NaF虽能发现更多的转移灶,但其并不能改变临床治疗方案。

  2.18F-FDG代谢显像。18F-FDG PET/CT可为PCa的早期诊断、分期、方案优化、预后评估等提供有效的临床数据。但与正常细胞相似,PCa Glut表达水平较低,难以区分良性病变,且18F-FDG主要经泌尿系统排泄,会对PCa诊断产生干扰,导致18F-FDG对PCa检出率低,诊断价值有限。

  3.11C-胆碱显像。与18F-FDG相比,11C-胆碱PCa显像优势明显。11C-胆碱能在肿瘤细胞内浓聚,并在肿瘤细胞内被磷酸化后滞留在细胞中。Sutinen等的11C-胆碱PET研究表明虽然膀胱部位也有显像剂浓聚,但浓聚度较低,前列腺可凭借其位置和形态确定。Picchio等对100例PCa患者的回顾性研究证实,11C-胆碱PET的PCa诊断能力优于18F-FDG,其显像阳性率为47%,而18F-FDG仅为27%。N-[18F]氟甲基胆碱(18F-fluoro-methylcholine, 18F-FECH)的灵敏度为84.7%,特异性为91.1%,表明11C/18F-FECH对前列腺肿瘤诊断的灵敏度与特异性均明显优于99Tcm-MDP与18F-NaF。

  Schuster等回顾598例18F-FACBC多中心联合研究显像表明,该探针体内代谢较快,注射后30 min显像较好。目前18F-FACBC已进入Ⅲ期临床试验(NCT01666808)阶段。

  5.16β-[18F]氟代-5-双氢睾酮(16β-18F-fluoro-5-dihydrotestosterone,18F-DHT)雄激素受体显像。在前列腺组织中,DHT是主要雄激素,其浓度是睾酮的5倍,且与雄激素受体亲和力是睾酮的10倍。18F-DHT具有较高的前列腺与软组织放射性比值,有望应用于PCa的诊断、分期、预后及激素治疗效果评估。1项7例PCa患者的18F-DHT与18F-FDG比较研究表明,18F-DHT体内代谢较快,且病灶部位摄取随着时间延长而增加。常规手段检出的59个病灶中,18F-DHT发现了其中46个病灶(检出率78%),而18F-FDG检出了57个病灶(检出率97%)。研究者又进行了18F-DHT与18F-FDG在进展期PCa临床诊断效能的对比研究(NCT00588185),利用计算手段分析雄激素受体表达与18F-DHT摄取的关系,进一步确认了其在前列腺肿瘤早期诊断等临床应用的可行性。该课题组2014年启动了以18F-DHT为分子探针,利用PET及MR同时进行PCa诊疗的研究(NCT02297386),有力推动了18F-DHT探针在前列腺肿瘤激素诊疗中的临床应用。

  6.以前列腺特异性膜抗原(prostatic specific membrane antigen,PSMA)为靶点的新型分子探针。随着分子生物学研究水平的深化,PSMA受体成为PCa的分子显像与靶向治疗的理想靶点。根据药物[包括单克隆抗体(简称单抗)、多肽、小分子]与PSMA作用位点的不同,PSMA靶向抗体分为胞内域抗体(如7EI1、PM2J004.5)和胞外域抗体(如J591、J415、PEQ226.6)等。

  (1)单抗分子探针。Kahn等用111In标记的7E11-C5单抗CYT-356行放射免疫显像,探查PCa根治术后前列腺癌复发及淋巴结转移病灶时,发现其比MRI、CT有更高的灵敏度及特异性。基于靶向PSMA胞内域的抗体(7EI1)的111In-Capromab,1996年被美国FDA批准,是目前用于PCa的SPECT特异性检测最成功的药物。但SPECT空间分辨率远低于PET,注射后往往需多次采集才能获得肿瘤病灶与背景对比度最佳的图像。

  靶向PSMA的细胞外结构域的90Y-J591与177Lu-J591已进入Ⅰ期临床研究。2009年,177Lu-J591被美国FDA批准进入Ⅱ期临床(NCT00859781), 177Lu-J591具有非常好的体内代谢性质及肿瘤摄取,可用于SPECT显像,且其抗肿瘤效果与其他化疗药物联用更佳。最近,靶向PSMA的细胞外结构域的第二代抗体[89Zr]-Df-IAb2M已于2015年被美国FDA批准进行Ⅱ期临床研究(NCT02349022)。

  但单抗药物血液循环周期长,肝脏摄取过高,注射后数天本底仍较高并可能具有免疫原性,使其在临床应用受到一定限制。

  2015年,Afshar-Oromieh等总结了2011至2014年的319例PCa患者68Ga-PSMA-HBED-CC的PET/CT显像资料,该探针的检出率为82.8%。免疫组织化学分析表明,PET显像区域与PSMA真实表达区域一致,非PSMA表达区域几乎无摄取;另外,该探针的检出率随患者体内PSA表达水平的提高而增加。因此,针对PSMA受体的新型68Ga标记的PSMA分子探针有望在PCa复发和转移病灶的检测中指导临床决策。值得强调的是,国内外多家分子影像中心正在开展68Ga标记PSMA探针进行PCa诊疗的临床诊断工作。PSMA靶向的小分子探针有望广泛应用于临床PCa的PET/CT诊断。

  新型特异性分子探针的出现为PCa的个体化诊疗带来了更多、更积极的信息。而基于PCa发生、发展过程中受体异常表达(如PSMA、DHT)的正电子功能显像剂的研发及临床应用,有望使PCa临床诊断效率得到提升。上述已用于临床或将要用于临床的新型特异性分子探针,将使针对PCa的治疗靶点更准,效率更高,患者获益更多。

 
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